Homocisteína, otro factor de riesgo cardiovascular

Homocysteina, another cardiovascular risk factor.

Med Int Méx 2022; 38 (4): 903-913. https://doi.org/10.24245/mim.v38i4.6779

Guillermo Murillo-Godínez

Medicina Interna, Querétaro, Qro., México.

ANTECEDENTES

La hiperhomocisteinemia se ha considerado factor de riesgo independiente cardiovascular y neurológico; sin embargo, su corrección no ha derivado en disminución significativa de la incidencia de enfermedades en estos sistemas, por lo que se considera un tema aún en proceso de aclaración.

LA HOMOCISTEÍNA

La homocisteína (C4H9N1O2S1 o ácido 2-amino-4-sulfamil butanoico) es un aminoácido con un grupo sulfhidrilo libre; es el producto intermedio del metabolismo de la metionina en la síntesis de cisteína, la vía es bidireccional (transmetilación-remetilación) y está relacionada con el ácido fólico (vitamina B9) y con las vitaminas B1, B2, B6 y B12 como cofactores.1,2,3,24,31,32,40,45,54,57,87 Figura 1

Los valores de referencia en plasma se incrementan con la edad y son mayores en el hombre.4 Cuadro 1

Para llevar a cabo la cuantificación sérica de la homocisteína, las técnicas inmunológicas son las más adecuadas, y entre las más utilizadas están: los inmunoensayos enzimáticos, el inmunoensayo de polarización fluorescente y la cromatografía de masas, que se considera el patrón de referencia para esta prueba. Se utiliza preferentemente plasma con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) como anticoagulante, aunque también puede usarse citrato o heparina. Entre los factores que pueden influir en el resultado está la lipemia.3,5,23,27,31 La sangre debe centrifugarse dentro de los primeros 30 minutos para evitar la falsa elevación causada por la liberación de homocisteína de los eritrocitos, pues esto aumenta la concentración en un 10% cada hora.

La hiperhomocisteinemia puede clasificarse en tres grados. Cuadro 2

En términos generales, la mayor parte de los laboratorios considera los siguientes valores de referencia: hombres: < 13 µmol/L, mujeres: 10.1 y niños menores de 14 años: 11.3; en 2005 se propuso una subdivisión de los valores plasmáticos que no tiene en cuenta la edad ni el sexo de los sujetos: valores normales: < 13 µmol/L, valores moderadamente elevados: 13-60, valores fuertemente elevados: > 60.90

En orina, los valores de referencia son 0.46-1.85 nmol homocisteína/mol creatinina (1 mol de creatinina = 113 g)25 o 0-9 µmol/g creatinina.

Las concentraciones de homocisteína en plasma, en el embarazo, son menores a los de las no gestantes,78,79 sobre todo en el segundo trimestre (Cuadro 3),70 por lo que para establecer el diagnóstico de hiperhomocisteinemia durante el embarazo se toman cifras mayores de 12 µmol/L.80

Para la detección de hiperhomocisteinemia, puede realizarse una prueba de carga de metionina: después de un ayuno de 10-12 horas, se ingieren 100 mg/kg de metionina y se toman muestras sanguíneas a las 0, 2, 4, 8, 12 y 24 horas27 o a las 4, 6 y 8 horas82 para comparar las concentraciones de vitaminas B y de aminoácidos.

FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR

• La importancia metabólica de la homocisteína puede resumirse como sigue:31

• Reciclamiento del folato intracelular.

• Catabolismo de colina.

• Catabolismo de betaína.

• Formación de cistationina.

• Formación de cisteína.

La hiperhomocisteinemia como factor de riesgo cardiovascular fue identificado por primera vez por McCully en 196983 al observar un aumento de eventos tromboembólicos, incluidos el infarto del miocardio y el ictus, en pacientes con homocistinuria que se había descrito en 1962,84 un déficit hereditario (OMIM 236200, gen 21q22.3) de cistationina β sintetasa, en donde puede haber concentraciones séricas de homocisteína de 100-300 µmol/L; la prevalencia de esta enfermedad en todo el mundo es de 1 en 200,000 a 1 en 350,000 nacidos vivos, aunque puede ser más común en algunas partes del mundo (por ejemplo en Qatar es de 1 en 1800 o en Irlanda es de 1 en 40,000-65,000).8,46,54 Se han identificado en total nueve tipos de homocistinuria desde los puntos de vista bioquímico y clínico, siendo la primeramente descrita (llamada clásica) la más frecuente.3,5,6,7,9,31,56 Además de los problemas tromboembólicos, en la homocistinuria hay frecuentemente fenotipo marfanoide, retardo mental, osteoporosis y luxación del cristalino.85 Existen directrices generales para el tratamiento de las homocistinurias de la Red y Registro Europeos de Homocistinurias y Defectos de la Metilación.58

La hiperhomocisteinemia tiene asociación independiente con la aparición de ateroesclerosis y tromboembolismo recurrente.29,33,35 En los casos de hiperhomocisteinemia, el riesgo relativo de infarto de miocardio es de 1.7-3.4, de ictus es de 2.5 y de vasculopatía periférica es de 6.8. Se encuentran valores elevados de homocisteína en más del 20% de los pacientes con enfermedad aterosclerótica, incluida la vasculopatía periférica y la enfermedad vascular pulmonar.5,28,39,54 Los individuos homocigotos para la variante genética MTHFR 677 TTa pueden tener un riesgo 16% mayor de cardiopatía coronaria en relación con grupos control.5,23 Un incremento de 5 mmol/L en la homocisteína plasmática puede aumentar el riesgo coronario en un 25 al 30%, una proporción similar a la que produce una elevación de 20 mg/dL del colesterol sérico.30 El aumento del riesgo que se relaciona con la concentración elevada de homocisteína en el plasma es similar en magnitud al que causan el tabaquismo y la hiperlipidemiab.48

Las implicaciones clínicas de la hiperhomocisteinemia pueden agruparse de la siguiente manera:30

Aterotrombosis: infarto agudo de miocardio, progresión de enfermedad coronaria conocida, estenosis carotídea, enfermedad vascular cerebral isquémica,89 enfermedad arterial periférica.

Enfermedad tromboembólica venosa: trombosis venosa profunda, trombosis venosa cerebral, tromboembolismo pulmonar, isquemia mesentérica, síndrome de Budd-Chiari, enfermedad vascular cerebral.

Complicaciones obstétricas: preeclampsia grave,50 desprendimiento prematuro de placenta, retardo en el crecimiento fetal, parto pretérmino, defectos del tubo neural, aborto de repetición.81

Sistema óseo: la hiperhomocisteinemia está determinada como factor de riesgo potencial de osteoporosis.51

Enfermedades psiquiátricas.82

FISIOPATOLOGÍA

La hiperhomocisteinemia implica diversas acciones: altera la liberación de óxido nítrico a partir de las células endoteliales, estimula la proliferación de las células musculares lisas aterógenas y aumenta la oxidación de las LDL, por disminución de la formación de glutatión y acumulación de radicales libres, contribuye a la trombogénesis por activación de la proteína C y de las plaquetas, altera factores de la coagulación (por ejemplo, V, VII, XII, von Willebrand, hístico), inhibe la adherencia endotelial del t-PA, genera peróxido de hidrógeno con toxicidad celular directa, inhibe la síntesis y secreción de prostaciclina, interfiere en el metabolismo del ácido araquidónico, con aumento de la producción de tromboxano A2, inhibe la expresión endotelial de la trombomodulina, suprime la expresión endotelial del proteoglucano sulfato de heparán y afecta la actividad de unión a la antitrombina III del heparán, inhibe el transporte intracelular de proteínas, inhibe la actividad de la ectoadenosina difosfatasa (ADPasa) en la superficie de las células endoteliales, y forma enlaces tioéster entre metabolitos de la homocisteína y distintas proteínas, como el fibrinógeno.3,5,9,28,36,44,46,48,49,54,65

CAUSAS SECUNDARIAS DE HIPERHOMOCISTEINEMIA

El síndrome de Down82 incrementa los valores de homocisteínac, al igual que: la posmenopausia, hipotiroidismo, insuficiencias renal y hepática, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus, enfermedad inflamatoria intestinal, neoplasias (leucemia linfoblástica aguda, cánceres de mama, ovario, páncreas), psoriasis, anemia perniciosa, vasculitis, enfermedad de Crohn, consumo de varios fármacos (corticosteroides, ciclosporina, fenitoína, metotrexato, trimetoprim, niacina, anticonceptivos con estrógenos, teofilina, carbamazepina, azaribina, óxido nitroso, óxido nítrico, colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, isoniazida, fibratos, metformina, L-dopa, colestiramina, IBPs, anti-H2, niacina, fenobarbital, primidona, andrógenos, ciclosporina A, análogos de adenosina, creatina, sulfasalazina, cafeína), tabaquismo, ingesta crónica de alcohol, deficiencias nutricionales de ácido fólicod y de vitaminas B6 y B12, considerándose causa de dos terceras parte de los casos,40 mutaciones de la vitamina B12, dieta hiperproteica por aumento de consumo de metionina, y procesos agudos, considerándose un reactante de fase aguda, cirugía gastrointestinal,2,3,5,23,27,31,56,60,66,67,68,71,82 todas estas condiciones se asociaron con mayor riesgo de trombosis y embolismo.71

TRATAMIENTO REDUCTOR

Se han realizado varios ensayos prospectivos con distribución al azar a gran escala (VISP, NORVIT, HOPE-2, SEARCH, CSPPT, etc.) para analizar la respuesta a la administración de ácido fólico y de vitaminas B6 y B12.

En el ensayo Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP)10 se trató a los pacientes con antecedente de ictus con dos posologías diferentes de ácido fólico y vitaminas B6 y B12; aunque se observó una reducción dependiente de la dosis en las concentraciones de homocisteína, no hubo diferencias en cuanto a los eventos vasculares en los dos grupos.

En los ensayos Norwegian Vitamin Trial (NORVIT) y en el Western Norway B Vitamin Intervention Trial11 se distribuyó al azar a los pacientes en cuatro grupos con antecedentes de infarto de miocardio para recibir: ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12; ácido fólico y vitamina B12; vitamina B6 sola, o placebo. Después de un periodo de 39-78 meses de seguimiento, la homocisteína disminuyó en un 25% en el grupo tratado con ácido fólico y vitamina B12; sin embargo, en estos pacientes no se apreciaron diferencias en la aparición de las variables principales de evolución: infarto de miocardio recurrente, ictus o muerte súbita por enfermedad coronaria, en comparación con los otros grupos de tratamiento. En el grupo tratado con los tres fármacos, hubo una tendencia marginal significativa hacia un porcentaje menor de ictus, pero también se observó una tendencia casi significativa hacia mayor porcentaje de infarto de miocardio.5

El ensayo Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 (HOPE-2)12 fue un estudio mixto de prevención primaria y secundaria en pacientes con vasculopatía o diabetes a quienes se trató con ácido fólico, vitaminas B6 y B12 o placebo; aunque disminuyó significativamente la homocisteína con el tratamiento, no hubo diferencias significativas en las variables primarias de evolución: infarto de miocardio, ictus o muerte de causa cardiovascular, en comparación con el placebo; hubo una disminución marginalmente significativa de los casos de ictus en los tratados con las vitaminas B.

El Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH) es un ensayo con distribución al azar en 12,064 supervivientes de infarto de miocardio, en el que se analizan los resultados de la administración de simvastatina a dosis de 20 y 80 mg y de ácido fólico 2 mg más 1 mg de vitamina B12 en comparación con placebo; produciendo una reducción promedio de 3 a 4 µmol/L en la homocisteína; después de 6 años de seguimiento medio, la tasa general anual de los principales eventos vasculares es de aproximadamente el 3%.59

En The China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT),76 un estudio prospectivo con asignación al azar realizado en 20,702 adultos con hipertensión arterial, sin antecedente de ictus, se encontró que la administración combinada de enalapril y ácido fólico, en comparación con enalapril solo, redujo el riesgo de ictus en un 2.7% comparado con un 3.4% en el grupo control, sin diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en las frecuencias de eventos adversos.

Las dosis de ácido fólico son habitualmente de 0.4 a 1, o de 5-10 mg cada 24 horas (las dosis más altas en pacientes con insuficiencia renal); dosis de 0.1 mg/día son insuficientes; las de vitamina B6 de 25-50 mg al día y de B12 de 400-1000 µg al día.2,5,13,31 La administración de folato cuando existe deficiencia de vitamina B12 puede llevar a anemia megaloblástica, por lo que previamente debe verificarse la concentración de vitamina B12.28 Si no hay respuesta a la piridoxina (como puede ser en la mutación G307S), hay que añadir betaína (trimetilglicina), 6-9 g al día de la forma anhidra o 12-18 g al día de la forma citrato, con el fin de que la homocisteína sea remetilada a metionina.40,41,88 También es útil complementar la dieta con cisteína.46

Para diferenciar entre deficiencia de ácido fólico y de vitamina B12 es útil la medición en sangre de ácido metilmalónico (valor de referencia: 70 a 270 nmol/L) y de homocisteína totale, la elevación de ambos indica deficiencia de vitamina B12 pero, si es únicamente de homocisteína, la deficiencia es de folatos;34,37 cuando hay deficiencia de folatos, para mayor precisión, es preferible medir los valores de ácido fólico intraeritrocitario (valores de referencia: 166-940 ng/mL).34

La administración prolongada de vitamina B6 por periodos prolongados puede ocasionar neuropatía periférica42 y lesión hepática;43 en cuanto a la de ácido fólico o de vitamina B12, los resultados de inocuidad son controvertidos: un estudio concluyó que el ácido fólico a dosis de 1 mg al día no redujo el riesgo de adenoma colorrectal y que se necesita más investigación para ver la posibilidad de que la administración complementaria de ácido fólico aumente el riesgo de neoplasia colorrectal.18 Otro estudio evidenció que el tratamiento con ácido fólico más vitamina B12 se asoció con aumento en los resultados de cáncer y la mortalidad por todas las causas en pacientes con cardiopatía isquémica en Noruega.19 En un estudio previo59 se había encontrado que, aunque las reducciones sustanciales a largo plazo en las concentraciones de homocisteína en sangre con suplementos de ácido fólico y vitamina B12 no habían tenido efectos benéficos en los resultados vasculares, tampoco se habían asociado con efectos adversos en la incidencia de cáncer; algo similar encontró un estudio posterior al demostrar que la administración complementaria de ácido fólico no aumenta o disminuye sustancialmente la incidencia de cáncer en general, o en algún sitio específico durante los primeros cinco años de tratamiento.75 Se ha reportado también que la administración de folato puede aumentar el riesgo de reestenosis coronaria en el stent.62

HIPERHOMOCISTEINEMIA Y ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS DEGENERATIVAS

En cuanto a la hiperhomocisteinemia y la enfermedad de Alzheimer, se ha encontrado correlación entre el diagnóstico confirmado de enfermedad de Alzheimer, elevación de concentración de homocisteína y disminución de las concentraciones de folatof y vitamina B12.47,63 En un estudio15 se encontró que tras realizar una determinación inicial de la homocisteína, las personas que incrementaban una desviación estándar sobre la media de la determinación basal tenían un riesgo relativo de 1.8 de padecer enfermedad de Alzheimer; sin embargo, en una revisión16 de ocho estudios con distribución al azar, doble ciego, frente a placebo en ancianos sanos y con demencia, no hubo evidencias de los beneficios de la administración complementaria de ácido fólico con o sin vitamina B12 como factor preventivo de demencia en ancianos sanos. No obstante, un metanálisis que incluyó 8669 personas17 parece confirmar los efectos benéficos de la vitamina B12 y el ácido fólico, encontrando asociación entre la hiperhomocisteinemia y la demencia, con riesgo de 1.35 por cada 5 µmol/L de aumento de la homocisteína; del mismo modo, la reducción media de la misma de 3 μmol/L, que se obtiene con la administración complementaria de ácido fólico y vitamina B12, conlleva disminución del riesgo de demencia de 0.78. De tal manera que la disminución de la hiperhomocisteinemia con ácido fólico y vitaminas B, aunque no reduzca la aterosclerosis temprana, podría interferir en el deterioro cognitivo y en la enfermedad de Alzheimer.69

La homocisteína actúa como agonista del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato; esta sobreestimulación contribuiría a la patogenia de los síntomas neurológicos.46 La homocisteína también juega un papel importante en la fisiopatología y en la morbilidad y mortalidad de los enfermos con enfermedad de Parkinson.52

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Por el momento, la hiperhomocisteinemia sí tiene evidencias de que puede considerarse un factor de riesgo cardiovascular independiente, pero el tratamiento que la normaliza no ha mostrado beneficios substancialesg,20,21,22 y en algunos casos hay la posibilidad de efectos adversos, por lo que no cabe recomendar este tratamiento.5 Quizá deba implementarse la medición rutinaria de las concentraciones séricas de homocisteína, pues una elevación moderada de ésta puede encontrarse en el 5 al 7% de la población general.28 Desde el punto de vista práctico, en este momento se recomienda medirla y estudiarla en los pacientes con eventos coronarios sin otros factores de riesgo que lo expliquen y podría extenderse este estudio a los pacientes en edades tempranas.53 La llamada “controversia sobre la homocisteína”72 señala que la duración del seguimiento en la mayor parte de los estudios ha sido demasiado corta, el punto es que tales expectativas no son realistas para la aterosclerosis porque la placa aterosclerótica generalmente tarda 30 a 40 años en convertirse en un evento clínico completo. Además, existe una clara diferencia entre la prevención primaria de las primeras etapas de un proceso de enfermedad y los intentos de intervenir después de un daño vascular demostrado (prevención secundaria). A pesar de que la terapia para reducir la homocisteína ha fracasado en varios ensayos relacionados con la prevención secundaria de la enfermedad aterosclerótica, esto no ha eliminado la posibilidad de un papel benéfico para reducir la homocisteína en la prevención primaria de enfermedades.73 En opinión de algunos, por el momento, la homocisteína puede servir como marcador de enfermedad coronaria y vascular, en lugar de un factor causal.74

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a En 1988 se describió la variante termolábil MTHFR C677T,26 presente en el 10% de los individuos de raza caucásica, en un 20 al 30% de los pacientes con enfermedad vascular53 y en un 8% de las mujeres embarazadas.77

b Hay quien dice que: “…en sujetos…con cifras elevadas de homocisteína (> 15 µmol/L) no se ha demostrado que tengan mayor predisposición de enfermedades cardiovasculares…” (13, pág. 905).

c Contrariamente, otros dicen que en el síndrome de Down y en el hipertiroidismo se encuentran valores menores a los intervalos de referencia.68

d En Estados Unidos, desde 1998, existe la fortificación obligatoria con 140 μg de ácido fólico/100 g de cereales para reducir el riesgo de nacimientos con defectos del tubo neural,64 riesgo presente en estados de hiperhomocisteinemia.86

e La homocisteína total es la suma de las concentraciones de homocisteína unida a proteínas (el 80% del total) y la libre. La homocisteína libre se encuentra en forma oxidada, la cual se combina en sí misma para formar el dímero homocistina, y con cisteína para formar la forma disulfuro mixta cisteína-homocisteína. La forma reducida no unida a proteínas constituye el 1% de la concentración plasmática total de homocisteína.38

f Hay quien dice que: “…la deficiencia de ácido fólico no causa enfermedad neurológica…”61 (en negritas en el original).

g Hay quien afirma que: “…el uso de ácido fólico disminuye los valores de homocisteína y de cardiopatía isquémica (18%), trombosis venosa (25%) e ictus cerebral (24%)…”55 o que “…los metanálisis indicaron un descenso del 18% de la frecuencia de apoplejías…”.56